1.1. (18). Figure 1 : Déséquilibre du statut

1.1.    Rôle
du Stress oxydatif dans l’infertilité

 

1.1.1.  Définition

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Le stress oxydatif résulte d’un déséquilibre
entre la production d’Espèces Oxydantes Activées ou Reactive Oxygen Species
(ROS), telles que les radicaux libres et les peroxydes, et leur élimination par
des systèmes de défenses antioxydantes (18).

Figure 1 : Déséquilibre du statut
pro/antioxydant en faveur d’un stress. En cas de stress, il y a un déséquilibre
entre les molécules antioxydants tel que SOD et les molécules oxydantes tel que
le peroxyde d’hydrogène.1 

 

Il contribue à l’initiation et à la
progression de diverses pathologies comme les cancers, les maladies
cardio-vasculaires, la cataracte, la sclérose latérale amyotrophique, le
syndrome de détresse pulmonaire aigu, le diabète, la maladie d’Alzheimer, les
rhumatismes et le vieillissement accéléré (19–21).

 

1.1.2.  Origine
du stress oxydatif

 

Les ROS ont un rôle assez complexe, elles
peuvent en effet avoir un rôle physiologique ou un effet toxique en fonction de
leur concentration. En temps normal, elles se génèrent en faible quantité et
sont capables de réguler le phénomène de l’apoptose ou aussi, d’activer des
facteurs de transcription.

Les ROS deviennent «pathologiques» quand
elles sont produites en grandes quantités, elles activent l’expression de gènes
pro-inflammatoires ou des protéines d’adhésion (22,23).

Le stress oxydatif peut pareillement écouler d’une défaillance
des systèmes antioxydants qui défendent notre corps d’un impact atroce des radicaux libres (24). Ces antioxydants
sont d’états différents et s’emploient en synergie soit en se sacrifiant dans
le but de trapper l’électron solitaire d’un radical libre et l’équilibrer en le
délocalisant  soit
en réduisant enzymatiquement les espèces réactives de l’oxygène (25).

Certains antioxydants trappeurs se dégagent
de l’alimentation tels que les vitamines E (tocophérol), C (ascorbate), Q
(ubiquinone), les caroténoïdes ou les polyphénols. D’autres sont endogènes et
se constituent d’enzymes (superoxyde dismutase, glutathion peroxydase,
catalase), de protéines (ferritine, transferrine, céruléoplasmine, albumine)
et  de systèmes de réparation des
dommages oxydatifs,
évoquant à ce sujet les endonucléases. On ajoute quelques oligoéléments comme
le sélénium, le cuivre, ainsi que le zinc qui sont des cofacteurs d’enzymes
oxydantes (26).

 

1.1.3.  Stress
oxydatif et infertilité

 

 

Figure 2 : Résumé de l’équilibre entre la production
de ROS  et les systèmes antioxydants. La
balance pro-oxydants/anti-oxydants schématise l’équilibre dans le sperme entre
la production de DAO (ROS)  et les
systèmes de défense anti-oxydantes. Les DAO sont  indispensables à l’acquisition du pouvoir
fécondant des spermatozoïdes, toutefois en excès, ils provoquent des dommages
importants sur la cellule. De nombreux facteurs endogènes et exogènes peuvent
induire une surproduction de DAO ou un déficit en anti-oxydants, entraînant une
rupture de cet équilibre. Cette situation est qualifiée de stress oxydant. AMP
: Assistance médicale à la procréation ; DAO : dérives actifs de l’oxygène.2

Le stress oxydatif est l’un des effecteurs
majeurs des dégâts de la qualité du sperme et en particulier, de l’ADN (27). En effet, 30 à 40 % des hommes infertiles
ont des niveaux élevés de ROS dans le liquide séminal ce qui met le stress
oxydatif au coeur de la physiopathologie de l’infertilité masculine.

 

Des facteurs tels que le tabac, l’alcool, une
mauvaise ou une suralimentation, une activité sportive trop intense, la
sédentarité ou encore l’âge induisent une production accrue de ROS et une
diminution des défenses anti-oxydantes qui affectent la fertilité masculine (28–30). Certaines pathologies systémiques (diabète,
obésité, inflammation chronique, VIH) ou du tractus génital (prostatite,
varicocèle, leucospermie, cryptorchidie) ont été corrélées à un stress oxydatif
associé à une diminution de la fertilité masculine (29–32). Les traitements chimio-/radiothérapeutiques
exacerbent la production de ROS (28,33). L’exposition à la pollution atmosphérique
(hydrocarbures, métaux lourds), aux xénobiotiques présents dans ou à proximité
de notre alimentation (insecticides, pesticides, phtalates), aux rayonnements
ultraviolets sont également des sources de stress oxydatif affectant la
fertilité (28,33).

 

Dans le sperme, les ROS sont générés par les
polynucléaires neutrophiles (PNN) et les cellules germinales. Les PNN sont la
source principale (28,33): ils produisent l’anion superoxyde (O2–) via
la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogène (NADPH) oxydase.
L’anion superoxyde, peu réactif, est rapidement dismuté en peroxyde d’hydrogène
(H2O2), spontanément ou par l’action du superoxyde dismutase (SOD). L’H2O2 est
un intermédiaire stable capable de traverser les membranes lipidiques, il
permet de générer des radicaux hydroxyl (8OH), particulièrement toxiques (28).

Egalement, les spermatozoïdes synthétisent de
faibles quantités d’O2– via une diaphorase mitochondriale (34) et/ou une NADPH oxydase Ca2+ dépendante
membranaire qui diffère fonctionnellement de la NADPH oxydase présente dans les
PNN (35,36). Cette capacité de synthèse est plus
importante dans les cellules germinales immatures, notamment quand il y a un
résidu cytoplasmique important. La présence de quantité élevée de cellules
germinales ou de spermatozoïdes morphologiquement anormaux dans le sperme est généralement
associée à un stress oxydatif (37).

 

Normalement, la présence de concentrations
modérées et contrôlées de ROS est indispensable à l’acquisition du pouvoir fécondant
des spermatozoïdes (28,38). Au cours du transit épididymaire, les ROS
modifient par oxydation les qualités structurales et biochimiques de l’ADN, des
protéines et des lipides du spermatozoïde. Ils contribuent ainsi à la
condensation nucléaire, au remodelage des membranes et à l’acquisition d’une
mobilité rectiligne (39,40).

De plus, dans le tractus génital féminin,
l’H2O2 et l’O2– interviennent dans différentes voies de signalisation intracellulaire
de la capacitation, de la réaction acrosomique et de l’acquisition d’une
mobilité hyperactive.

 

Par contre, lorsque les
radicaux libres sont produits en concentrations élevées, ils affectent divers
paramètres des spermatozoïdes tels que la quantité, la motilité, et la
morphologie; et, par conséquent, les radicaux libres peuvent réduire la
fertilité du sperme (41). Ils provoquent des
altérations de l’ADN, une diminution voire perte de mobilité, et une diminution
du pouvoir fécondant.

Ces radicaux libres affectent la qualité de
l’ADN en induisant une oxydation des bases de l’ADN, une fragmentation et en
favorisant la formation d’adduits, qui déforment la structure des bases,
notamment guanine et adénine (42). Les adduits sont des molécules normalement
absentes, produits de la réaction chimique entre une molécule parasite
(goudrons chez les fumeurs, dérivés d’oxydation des graisses, molécules
chimiques comme le chlorure de vinyle) et les bases de l’ADN. Ces dégâts
affectent l’ADN nucléaire et mitochondrial. Les composés produits de
l’oxydation des bases de l’ADN, la fragmentation de l’ADN et les adduits
bloquent la transcription (formation des ARN messagers). Cela signifie que
s’ils se trouvent sur une partie codante importante, un facteur de croissance
par exemple, ce composé ne sera tout simplement plus synthétisé, avec les
conséquences que cela peut impliquer. Une
étude a rapporté que les dommages oxydatifs à l’ADN sont 100 fois plus élevés
chez les hommes infertiles que chez les hommes fertiles. De manière significative,
la concentration de ROS est très élevée dans le sperme des hommes dont les épouses
ont un avortement antérieur. Par conséquent, l’augmentation du stress oxydatif
dans les testicules de ces personnes conduit à la destruction de la membrane du
sperme et donc à l’ADN. Cela peut être associé à l’avortement chez les femmes
de ces personnes (43).

Ces oxydations peuvent également causer des
cassures et des mutations chromosomiques, des modifications structurales et
fonctionnelles de protéines membranaires ou nucléaires, altérant la survie et
la capacité à féconder du spermatozoïde (30,39,44). Ces dommages nucléaires, membranaires et
mitochondriaux représentent un facteur de risques de faible taux de
fécondation, d’anomalies du développement embryonnaire préimplantatoire et de
fausses couches (29,45,46).

En outre, Jones et al. (47) ont démontré en 1979 qu’une attaque
radicalaire des spermatozoïdes humains se traduisait par une perte de la
mobilité, associée à une peroxydation lipidique des acides gras poly-insaturés
(AGPI), notamment de l’acide docosahexaeno?que, fortement représenté dans la membrane
spermatique (48). Cette peroxydation lipidique conduit à une
diminution de la mobilité, une rupture de l’intégrité des membranes plasmique
et acrosomique, et à une réaction acrosomique spontanée, voire à une mort
cellulaire (28,49). La peroxydation lipidique au niveau de la membrane
cellulaire peut perturber sa perméabilité et endommager la cellule, ce qui a
deux effets importants: 1) Réduction de la fécondation de spermatozoïdes avec
l’ovocyte; 2) Augmentation de la capacité des spermatozoïdes à se lier à la
zone transparente (zona placida) (50). De plus, la peroxydation
lipidique provoque une anomalie dans la partie médiane du sperme et la perte de
capacité de fertilisation de l’acrosome.

 

En réponse à ce stress oxydatif, d’une part,
les spermatozoïdes ayant une faible activité transcriptionnelle et un volume
cytoplasmique limité sont incapables de produire de novo des antioxydants ou de
renouveler le matériel cellulaire altéré. Les chercheurs disent que les
spermatozoïdes sont plus sensibles au stress oxydatif que d’autres cellules en
raison de la quantité limitée de cytoplasme dans un sperme mature et la faible
concentration d’antioxydants inhibant les ROS ainsi que des niveaux élevés
d’acides gras insaturés dans la structure du sperme (41).

D’autre part, certains anti-oxydants sont
présents dans les spermatozoïdes, mais le liquide séminal est la meilleure
protection des gamètes contre les ROS. Le sperme contient des enzymes
antioxydantes telles que la SOD (Superoxyde Dismutase), la catalase, le GPX
(Glutathion Peroxydase) et certains antioxydants non enzymatiques tels que les
vitamines E (l’?-tocophérol) et A, la taurine, le pyruvate,
l’uréate et l’ascorbate. Le sperme des hommes fertiles a une capacité
antioxydante plus élevée que les hommes infertiles.

La quantité et l’activité de la SOD ne sont
que très faiblement réduites chez les hommes infertiles (51), contrairement à celles de la catalase et
des GPX. La catalase est un faible agent protecteur et son affinité pour l’H2O2
est médiocre. Les GPX sont plus efficaces aux concentrations physiologiques.
D’ailleurs, l’inhibition spécifique des GPX in vitro induit une forte
peroxydation lipidique des spermatozoïdes, suggérant un rôle important de cette
famille (39,52).

La vitamine E est l’antioxydant liposoluble
le plus abondant qui contribue grandement au système antioxydant séminal. Par
conséquent, l’activité de la vitamine E, en tant que coenzyme pour les
réactions enzymatiques, est essentielle et permet de neutraliser les radicaux
libres et, en fin de compte, de réduire le stress oxydatif séminal. En outre,
la vitamine E ou le tocophérol protège les acides gras intracellulaires et les
acides gras insaturés de la membrane cellulaire contre les dommages oxydatifs.
En plus, l’activité de la vitamine E est complémentaire de l’activité GPX, ce
qui facilite la réduction des peroxydes dans le cytoplasme séminal